内饰方面，新一代奔驰S级全面向着游艇级豪华标准挺进，除了中控台的设计更为豪华，做工用料方面也更加的讲究。12.3英寸全液晶显示仪表盘和相同尺寸的信息显示屏格外耀眼，新的COMAND系统界面分辨率更高，还加入了炫目的动画效果，24扬声器功率高达1540W的Burmester音响也能在高配车型上见到。
舒适性配置方面，新一代奔驰S级仍然拥有功能强大无比的舒适座椅，其中后排乘客可享受7种按摩手法，独具创新的“热石按摩”功能史无前例，据说是用几块温热的石头轻轻按压你的身体，使人身心放松，起到排毒解压的效果。配备后排独立座椅的车型还可独立调节后排坐姿，折叠小桌板，后排DVD、带加热和制冷功能的杯架等都有配备。
